Hoe hard moet het bewijs zijn in een pandemie?

In onze samenleving zijn we geobsedeerd door veiligheid. Op gebied van geneesmiddelen is dat duidelijk zichtbaar. We hebben een enorme regelgeving opgezet die een effectieve en veilige geneesmiddelenontwikkeling definieert. Zo’n ontwikkeling kost daarom een fortuin, maar dat hebben we ervoor over want ten koste van alles moet voorkomen worden dat de gevaren van een medicijn groter zijn dan de voordelen. Toezichthouders waken hierover en zorgen dat fabrikanten degelijk bewijs aanleveren uit minstens twee goed gecontroleerde grootschalige fase III studies. Ook de productie dient vlekkeloos te zijn. Het goedkeuringsproces is zeer zorgvuldig en duurt minstens een jaar. Dat alles in het kader van het publieke belang.

 Maar bij de wetenschappelijke beoordeling van de coronavaccins door de academische wereld en de toezichthouders lijkt die zorgvuldigheid verloren. Zo wordt het door de EMA beoordeelde robuuste bewijs over het Pfizervaccin gemakkelijk terzijde geschoven in het kader van public health overwegingen: de tweede prik uitstellen zodat meer mensen de eerste prik kunnen krijgen. Begrijpelijk, maar daarmee de regelgever die toch waakt over de veiligheid van dat vaccin behoorlijk in het hemd zettend. Wie zegt dat dat uitstel per saldo niet onveiliger of minder effectief blijkt te zijn voor de samenleving? Het is simpelweg niet onderzocht.

 Menig wetenschapper en arts diskwalificeerde het initiële bewijs dat door de farmaceuten in persberichten naar buiten werd gebracht: eerst maar eens peer reviewen en publiceren als ultieme uiting van wetenschappelijk bewijs. Sommigen prevaleren zo’n publicatie boven het regulatoire proces, alsof een paar peer reviewers die in hun vrije tijd een artikel scannen ook maar enigszins kunnen concurreren met een leger aan professionele beoordelaars bij FDA, EMA en CBG. In het extreme geval willen sommige auteurs zelfs eerst de ruwe data zien anders geloven ze het niet, zoals Peter Doshi meent in een overigens fors bekritiseerde column in The BMJ. De FDA bekijkt de ruwe data overigens altijd voor markttoelating.

 Ook in het goedkeuringsproces van de vaccins zit iets merkwaardigs. Is het werkelijk nodig dat zowel FDA als EMA en alle andere registratie-autoriteiten het bewijs apart gaan evalueren? Waarom accepteren die landen elkaars oordeel niet? Hongarije heeft gezegd dat ze een nieuw vaccin niet opnieuw gaan beoordelen als de FDA of een ander Europees land dat al heeft gedaan. In het beoordelen van dezelfde data zit duidelijk een nationalistische component. Zwitserland vindt het Astra-Zeneca vaccin niet goed genoeg en wijst een marktautorisatie vooralsnog af. Het Verenigd Koninkrijk keurde triomfantelijk het Pfizer en Astra-Zeneca vaccin al goed voor de EMA. Sommige landen willen het Astra-Zenecavaccin niet toelaten voor 65-plussers, anderen weer wel. De Russische overheid keurde haar eigen Sputnik-vaccin al goed voordat er überhaupt fase III data waren en honderdduizenden zijn al gevaccineerd met dat vaccin, zonder evidente problemen. Marcel Levi gaf eerder ook al aan dat wat hem betreft gevaccineerd kan worden zodra een immuunrespons aangetoond is. Inmiddels is de fase III studie van dat Russische vaccin gepubliceerd in The Lancet, maar de fabrikant heeft nog geen aanvraag ingediend bij de EMA. Ernst Kuipers van het OMT zei bij Op1 dat hij pas gelooft in dat vaccin als de EMA het goedkeurt, so much voor het peer review proces van The Lancet. Maar uitstel van de tweede Pfizerprik behoeft voor Kuipers blijkbaar geen beoordeling of publicatie, dat gaan we gewoon doen, tegen het advies van EMA en fabrikant in.

 De onvermijdelijke conclusie is dat wetenschappelijk bewijs, peer review, publicatie en een robuuste benefit-risk afweging van de toezichthouder er eigenlijk helemaal niet meer toe doen. Politieke, economische en andere opportunistische overwegingen prevaleren. Misschien kan dat niet anders in een pandemie, maar ik vind het uiterst onbevredigend.

(5 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Geen coronavaccin zonder overheid en bedrijf

In de race naar een coronavaccin vervagen stereotype beelden van overheden en registratieautoriteiten als hoeders van de publieke zorg en farmaceutische bedrijven als commerciële geldwolven. Regelgevers zoals de Food and Drug Administration (FDA) en de European Medicines Agency (EMA) worden geacht een robuust wetenschappelijk oordeel te vellen over de veiligheid, kwaliteit en veiligheid van de vaccins. Overheden hebben de taak deze goedgekeurde vaccins breed toegankelijk te maken en bedrijven dienen conform de richtlijnen de studies op te zetten, uit te voeren, ter registratie aan te bieden en na goedkeuring de toegang tot de vaccins te garanderen door adequate productie en distributie voor een redelijke prijs. Dat is het ideaalbeeld maar in de praktijk wantrouwt men met name de bedrijven die immers vooral uit zouden zijn op winstmaximalisatie en geheimzinnig doen over hun studies en intellectueel eigendom. Regelmatig klinkt een pleidooi voor grotere overheidsbemoeienis, zoals recentelijk bij de algemene beschouwingen, bijvoorbeeld in de vorm van een nationale farmaceut. Bij de overheid is immers onze gezondheid veel beter af, zo is de gedachte.

Wat we in het geval van Covid19 zien is volstrekt anders. De FDA verleende Emergency Use Authorizations (EUA) voor hydroxychloroquine (HCQ) en convalescente plasma (CP). Maar HCQ blijkt niet te werken en de 35% verlaging in mortaliteit die de hoogste baas van de FDA beloofde met CP is door elke serieuze wetenschapper onderuitgehaald. Politieke druk leidt ertoe dat het wetenschappelijke oordeel door de FDA even niet zo betrouwbaar meer is. Ook de Russische overheid keurde een vaccin goed zonder fase III data en met twijfelachtige fase II gegevens. Uit bezorgdheid hebben negen farmaceuten er in een open brief bij de regelgevers op aangedrongen robuuste oordelen te blijven vellen, uiteraard ook in hun eigen belang. Pfizer heeft haar studieprogramma zelfs uitgebreid met extra populaties waardoor het vaccin wellicht later beschikbaar komt. En in het kader van de gewenste transparantie hebben Pfizer, Moderna en Astra-Zeneca hun studieprotocollen gepubliceerd, weliswaar na aandringen en schoorvoetend, maar toch.

Overheden lijken eerder bezig met een “eigen land eerst” strategie dan met het verzekeren van brede wereldwijde toegang. Dat is vooral duidelijk in de VS waar de president niet schroomt om uit electorale overwegingen de premature beschikbaarheid van nieuwe behandelingen te claimen. Aan de andere kant siert het menig land dat er veel geïnvesteerd wordt samen met farmaceuten in de ontwikkeling en opschaling van productiecapaciteit door contracten voor levering te maken zonder garantie op succes. Dat creëert ook verplichtingen voor de bedrijven die nu de enorme kans hebben hun beschadigde blazoen op te poetsen door straks redelijke prijzen te vragen. Sommige ontwikkelaars hebben dat al aangekondigd.

Het lijkt er dus bijna op dat we voor de beschikbaarheid van werkzame en veilige coronavaccins eerder kunnen vertrouwen op de private dan op de publieke sector. Toch moeten we waken hier een publieke versus private controverse van te maken zoals sommigen doen. Alle partijen zijn van elkaar afhankelijk en hebben zo hun eigen belangen. Er zijn momenteel ongeveer 200 vaccins in ontwikkeling waarvan er al 36 in de klinische fase zijn. De eerste besmetting werd begin dit jaar vastgesteld maar de resultaten van fase III onderzoek van sommige vaccins zijn misschien al voor het eind van het jaar beschikbaar, een nog nooit vertoonde en ongekend snelle ontwikkeling. Dit was niet mogelijk geweest zonder bedrijf én overheid. Laten we deze publieke-private samenwerking vooral waarderen en stimuleren.

(29 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Hoe openbaar is geneesmiddelonderzoek?

Medicijnonderzoek niet openbaar”, kopte de NRC op 20 augustus, nota bene op de voorpagina. Daar gaan we weer, zo dacht ik als tamelijk sceptische volger van het meestal tendentieuze nieuws over de farmaceutische industrie, zeker in de NRC. Maar het stuk over het onderzoek van Health Action International (HAI) bleek vooral kritisch over de universiteiten: die verzaken de uitkomsten van hun onderzoeken te registreren. Ik was dus weer enigszins gerustgesteld, want die slechte registratiediscipline was bekend. Zelfs de bekende schrijver Ben Goldacre die over dit thema in zijn boek Bad Pharma flink tekeergaat tegen de industrie, geeft toe dat het nu vooral academia is die tekortschiet.
Maar toch, het artikel suggereert dat regelgevers bij een marktautorisatie nu geen volledig beeld zouden hebben over de risico’s en voordelen van nieuwe geneesmiddelen. En dat is echt niet waar. Ook maakt het artikel geen onderscheid tussen onderzoek gesponsord door bedrijven met nieuwe, nog niet verkrijgbare geneesmiddelen en onderzoek van universiteiten waarbij het vrijwel altijd gaat om reeds geregistreerde medicijnen.

Voor de duidelijkheid, er zijn diverse niveaus van transparantie in geneesmiddelonderzoek.
1. Het registreren van klinisch onderzoek voor aanvang. Dat kan op sites als clinicaltrials.gov in de VS en in de EU op een apart register. Ook de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) registreert studies waarbij Nederlandse sites betrokken zijn.
2. Het publiceren van de resultaten op die trialregisters. Dat is verplicht en daar gaat het artikel in de krant vooral over: het gebeurt onvoldoende vooral in studies waar universiteiten de formele sponsor/verrichter zijn.
3. De publicatie van de resultaten in een medisch tijdschrift. Dit is het sluitstuk van een academische studie. Bij farmaceuten is dat het clinical study report (CSR) met alle appendices. Deze CSR’s zijn grotendeels openbaar op de website van de EMA.
4. De rauwe data. De autoriteiten in bijvoorbeeld de VS, China en Japan krijgen die bij indiening van een registratiedossier van een nieuw geneesmiddel en kunnen desgewenst alle analyses overdoen om zich van de betrouwbaarheid van de uitkomsten te overtuigen.

Het feit dat universiteiten de resultaten niet in de trialregisters publiceren wil niet zeggen dat de uitkomsten van klinisch onderzoek niet altijd openbaar zijn. Bij de eerste willekeurige trial die ik aanklikte als niet gerapporteerd in het HAI onderzoek vond ik op Google binnen een seconde de referentie van de publicatie in een medisch tijdschrift.
Het Nederlandse HAL Allergy wordt nog genoemd in het NRC-artikel als braafste jongetje van de klas, maar dat is een wat voorbarige conclusie. Alleen vier farmabedrijven met een hoofdkantoor in Nederland werden geïncludeerd maar het internationale multicenter onderzoek met een of meer Nederlandse universiteiten niet. De kans dat de resultaten van dergelijke studies niet geregistreerd worden in de registers, lijkt me zeer klein. Dat doen die grote bedrijven zelf want die hebben daar hele afdelingen voor. Dat HAL Allergy hier zo uitspringt zegt dus vooral iets over het gebrek aan hoofdkantoren in ons land.

Selectief publiceren is fout, al het onderzoek moet gepubliceerd worden, dat zijn we verplicht aan patiënten. Geneesmiddelfabrikanten zijn daar in het verleden regelmatig in gebreke gebleven. Inmiddels is de situatie omgekeerd en zijn het vooral universitaire sponsors van geneesmiddelenstudies die simpelweg niet de discipline en capaciteit hebben om de resultaten te uploaden in de registers.

Wat gaat helpen is wanneer overheden boetes gaan uitdelen. In de VS kan een sponsor, universiteit of bedrijf, een boete van 1000 dollar per dag krijgen zolang de resultaten niet op clinicaltrials.gov staan. Misschien moeten we dat ook in Nederland doen. Dan is het gauw afgelopen.

(32 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Hoe moet je 100 dosissen eerlijk verdelen?

De demagogie van minister Bruins was deze week weer ongekend. Ik heb het over zijn brief en mediaoptreden, samen met ander Europese zorgministers over de voorgenomen “loting” van het geneesmiddel Zolgensma door Novartis. Wat is de situatie?

Continue reading

(66 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Het ongestraft promoten van vasten tegen kanker

Geneesmiddelen kunnen ernstige bijwerkingen hebben en daarom reguleert de overheid het gebruik daarvan streng. Terecht. Het publiek moet beschermd worden tegen middelen die meer schade aanrichten dan goed doen. Continue reading

(50 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Koester de generieke pillenindustrie!

Hoe ziek is de industrie, riep GroenLinks-kamerlid Corinne Ellemeet. Farmamaffia, zei Henk van Gerven en stelt vragen aan de minister. Ook de ziektekostenverzekeraars en de psychiaters meenden een duit in het zakje te moeten doen en we buitelden over elkaar in de media met hyperbole afkeuringen over vermaledijde cowboys die uit winstbejag over de ruggen van patienten de volksgezondheid in gevaar brengen. Continue reading

(47 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Betalen wij dubbel voor onze geneesmiddelen?

Het argument komt elke keer terug. Universiteiten doen onderzoek met publieksgeld dat leidt tot nieuwe medicijnen, die dan doorverkocht worden aan de farmaceutische industrie die de laatste ontwikkeling doet en vervolgens voor exorbitante bedragen de middelen verkoopt. We betalen dubbel: eerst met belastinggeld en dan via de zorgpremies. Het klinkt leuk, maar het is een, laten we vriendelijke woorden gebruiken, flagrante onwaarheid. Continue reading

(53 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Pillen ontwikkelen met belastinggeld?

“Medicijnen maken kan goedkoper”, kopte de NRC hoopvol op 18 maart. Farmaceuten geven kapitalen uit voor nieuwe medicijnen en dat hoeft helemaal niet. Althans volgens onderzoeksbureau Gupta. Emeritus hoogleraar en politicoloog Joost Smiers vindt de farmaceutische industrie zelfs overbodig, zo schreef hij onlangs in Medisch Contact. Laat universiteiten het onderzoek doen, betaald door publieke onderzoeksfondsen en de industrie mag dan later die patentloze middelen produceren voor een lage prijs, betoogt hij.

Continue reading

(82 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Verantwoord beleggen in farma

Beleggen in grote farmaceutische bedrijven kan lucratief zijn. Onze pensioenfondsen, banken en verzekeraars doen dat dan ook graag. De rendementen zijn vaak hoog en onze gepensioneerden en verzekerden zien dat terug in de hoogte van hun pensioenen en premies. Die investeringen zijn ook belangrijk omdat bedrijven veel kapitaal nodig hebben om nieuw kostbaar onderzoek te doen dat de innovatie voor de komende decennia mogelijk maakt.

Continue reading

(74 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment

Tijd om de regels voor weesgeneesmiddelen te herzien

Uit een recent rapport bleek dat overheden de laatste 20 jaar meer dan 150 geneesmiddelen goedkeurden voor 90 zeldzame ziekten. Dat is goed nieuws voor patiënten die lijden aan dergelijke zogenaamde weesziekten. Iemand heeft een weesziekte als er minder dan 5 op de 10.000 mensen aan lijden. Farmaceutische bedrijven spendeerden in het verleden weinig in onderzoek omweesgeneesmiddelen te ontwikkelen, simpelweg

Continue reading

(59 keer gelezen)

Posted in Geen categorie | Leave a comment